Sandrine, mariée depuis quinze ans, deux enfants, découvre que son mari Jean a une relation extraconjugale. Passé le choc, elle décide de rencontrer sa rivale, Virginie, et lui propose un étrange marché : prendre Jean en garde alternée. Les deux femmes se mettent d'accord et imposent à leur homme ce nouveau mode de vie.

Deux ans après Le Grand partage, la réalisatrice Alexandra Leclère convoque à nouveau Valérie Bonneton et Didier Bourdon pour Garde alternée. La première campe Sandrine, l'épouse de Jean (Bourdon). Quant à Isabelle Carré, elle se glisse dans la peau de Virginie, sa maîtresse. Les deux femmes vont se livrer une guerre sans merci pour les beaux yeux de l'ex Inconnu, qui va voir sa vie bouleversée par cet étrange ménage à trois.