Kirstie Alley est née à Wichita, au Kansas, de Robert Deal Alley, propriétaire d'une scierie, et de Lillian Alley. Elle a un frère et une soeur. Elle obtient son diplôme de cursus secondaire en 1969 puis fréquente l'université Kansas State, qu'elle quitte après sa deuxième année.

Après avoir déménagé à Los Angeles pour travailler comme architecte d'intérieur, Alley apparaît dans plusieurs jeux télévisés. Douée pour la comédie et voulant percer à Hollywood, elle multiplie les castings.

En 1982, Kirstie Alley est choisie pour jouer un petit rôle dans Star Trek II : La Colère de Khan, celui de la Lieutenant Saavik. Elle poursuit avec Runaway - L'évadé du futur, Champions, Blind Date, Summer School et Randonnée pour un tueur.

Parallèlement, la jeune actrice s'illustre dans les séries Masquerade, Nord et sud et surtout Cheers, dans laquelle elle campe Rebecca Howe, l'ambitieuse gérante du fameux bar (mais dont les névroses ne tardent pas à se faire sentir), de 1987 à 1993.

En 1989, Kirstie Alley accède à la renommée internationale avec Allo maman ici bébé, où elle campe Mollie Jensen, mère célibataire d'un bébé (qui est aussi le narrateur du film) qui tombe amoureuse du sympathique chauffeur de taxi incarné par la super-star John Travolta.

La comédie réalise pas loin de 300 millions de dollars de recettes mondiales, occasionnant deux suites : Allô maman c'est encore moi (1990) et Allô maman c'est Noël (1993). Mais le succès n'est pas au rendez-vous.

Durant les années 1990, elle poursuit au cinéma, principalement dans le registre de la comédie, avec Madhouse, L'Amour dans de beaux draps, David à la folie, Papa, j'ai une maman pour toi, Le Village des damnés, Une Fée Bien Allumée, Harry dans tous ses états et Belles à mourir.

Côté séries, on la voit jouer, de 1997 à 2000, le personnage principal des Dessous de Veronica, la propriétaire d'une société de lingerie féminine qui vient d'essuyer un divorce et prend conscience de son âge.

Pendant les années 2000, Kirstie Alley apparaît dans d'innombrables téléfilms et épisodes de séries (dont Fat Actress où elle incarne une actrice qui tente de perdre du poids dans l'espoir de relancer sa carrière à Hollywood).

La décennie suivante, la comédienne se fait nettement plus rare, même si on peut noter sa participation aux séries Kirstie et Scream Queens. En 2015, elle joue brièvement dans L'Amour par accident, une comédie romantique avec Jessica Biel et Jake Gyllenhaal.

Parallèlement, Kirstie Alley avait participé à des émissions comme Dancing with the Stars et Celebrity Big Brother. Elle s'éteint en 2022 à 71 ans des suites d'un cancer.